Hyakkimaru é um garoto que teve retirado do corpo 48 partes por 48 demônios, graças a um pacto feito por seu pai. Como um peso morto, foi abandonado e encontrado por um médico que, vendo que ele era especial cuidou dele e lhe fez próteses para as partes do corpo que faltavam. Constantemente perseguido por demônios, ele sai de casa e, com espadas ligadas aos braços, sai a procura destes 48 demônios, pois cada um que derrotar, terá uma parte do corpo devolta. E é durante esta viagem que ele conhece Dororo, um pequeno ladrão que ele salva e este decidi segui-lo, pois estava interessado na espada.